名古屋大学(名大)は、脳の生殖中枢「キスペプチンニューロン」において、遺伝子が巻き付いているヒストンにタンパク質の1種で女性ホルモンの「エストロジェン」が働いて「キスペプチン遺伝子」を発現させ、排卵を促すという仕組みを明らかにし、卵巣と脳の間の密接なつながりを示したと発表した。
成果は、名大大学院生命農学研究科の冨川順子研究員、上野山賀久助教、束村博子准教授らの研究グループによるもの。研究の詳細な内容は、米国時間4月9日付けで「米科学アカデミー紀要(PNAS)」に掲載された。
ヒトも含めてほ乳類の雌では周期的に排卵が起こる。雌の体内の卵巣にあるのが、液体の詰まった風船のような構造物の「卵胞」だ。そして、卵胞の中にしまわれているのが卵子である。卵胞はホルモンの働きで徐々に大きくなると最終的には破裂し、卵子が外へ飛び出す、つまり排卵が起こるというわけだ。
排卵の起きるメカニズムをもう少し詳しく説明すると、卵巣内の排卵間近に成長した卵胞が大量のエストロジェンを血液中へ放出することがきっかけとなる。それが脳の生殖中枢である「キスペプチンニューロン」と呼ばれる細胞を活性化し、「性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)」や「黄体形成ホルモン」を大量に放出させ、ついには排卵を引き起こすという仕組みだ。
一方、発育途上の小さな卵胞から放出される少量のエストロジェンは、逆に、キスペプチンやGnRHの分泌を抑制しながら、未熟な卵胞が徐々に発育するようにする働きがある。
なお、キスペプチンとは、2001年に日本人により発見された神経ペプチドの1種。2003年に、大人になっても性成熟に達しない男女で、キスペプチンやその受容体遺伝子の突然変異が発見されたことがきっかけとなって、このペプチドの生殖における重要性が明らかとなり、家畜生産や生殖医療分野でも注目されるようになった。
脳はこのように、エストロジェンの血中濃度を指標として卵胞の発育状態をモニターしつつ、排卵のタイミングを計っている。GnRHは1960年代に発見され、生殖系を支配する脳ホルモンとして一躍注目されたが、その後エストロジェンという女性ホルモンが、どのようにGnRH分泌を促進したり、逆に抑制したりするのかが、永年の謎であった。
前述したようにキスペプチンは、エストロジェンの信号を脳内で受け取り、GnRHの分泌を制御する中枢として注目されている。脳にある2つのキスペプチンニューロン細胞集団の内の1つは、エストロジェンがキスペプチンの産生を刺激するための排卵中枢と考えられている。もう1つの細胞集団ではエストロジェンがキスペプチン産生を抑制することから、卵胞の発育を制御する中枢という推察だ。
キスペプチンニューロンには、GnRHニューロンとは異なり、エストロジェンを感知するためのエストロジェン受容体があることから、エストロジェンの上記の2つの相反する作用を仲介する細胞として着目されていたものの、どのような仕組みでエストロジェンが2つのキスペプチン集団におけるペプチド産生を、場所によって逆向性にコントロールするかは不明であった。
ほ乳類において遺伝子本体であるDNAは、細胞内でタンパク質のヒストン8量体に1.65回巻き付いた形状で存在し、この構造は「クロマチン」と呼ばれる。クロマチンはこのように凝集した構造を採っており、DNAを活性化させる物質のアクセスを妨げる役割を担う。むやみに遺伝子発現が起こらない仕組みとなっているのだ。
今回の研究は、脳前方にあるキスペプチンニューロン集団において、卵巣から分泌されたエストロジェンが、キスペプチン遺伝子領域のヒストンタンパク質に対して化学変化「アセチル化」を促すことによって、クロマチン構造を緩め、その結果としてキスペプチン遺伝子の発現を促すことを明らかにした。
その際、エストロジェンと合体したエストロジェン受容体タンパク質が、遺伝子発現を司る「プロモーター領域」(ある遺伝子を発現される機能を持つ塩基配列)に結合することが判明。さらに、プロモータ領域の少し後方にある「エンハンサ」と呼ばれる遺伝子発現の調節に重要な領域がこのプロモータ領域に接近し、キスペプチン遺伝子を促すことを、遺伝子改変マウスなどを用いて明らかにしたのである。
一方で、エストロジェンによってキスペプチン産生が抑制される脳内後方のキスペプチンニューロン集団では、エストロジェンによってヒストンタンパク質のアセチル化が抑制されるなど、脳内前方の集団とは真逆のことが起こることも確かめられた。
以上の結果より、成熟した卵胞から分泌されるエストロジェンは、脳内前方のキスペプチン細胞において、キスペプチン遺伝子のクロマチン構造を緩めてこの遺伝子の発現を促すという、女性ホルモンが脳に語りかけ、排卵に至る過程を制御する仕組みが分子レベルで明らかとなったというわけだ。
今回の発見は、ほ乳類における生殖制御メカニズムの根幹部分の解明につながるものである。現在、家畜の繁殖やヒトにおける生殖医療は、卵子や精子を取り出し、妊娠させるという人工生殖が主だ。今回解明されたメカニズムは、不妊の原因であるホルモン分泌の異常の原因を探り、家畜やヒトにおける根本的な不妊治療技術の開発につながるものと期待されると、研究グループはコメントしている。
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